SMA Negeri 6 Purworejo pada awal berdirinya bernama Sekolah Menengah Olahraga Atas (SMOA) Negeri Purworejo berdasarkan SK Menteri Olah Raga RI No. : 668/DPT/S.P/A.65 pada tanggal 11 Agustus 1965 bertempat di Tamansiswa dengan kantor di kompleks otonom. Kepala Sekolah dijabat oleh Bapak Soeroto, BA.
Pada tahun 1976 terbit SK Mendikbud RI No. : 0257/1976 tertanggal 19 Oktober 1976 kemudian disusul SK Direktorat Jenderal Pendidikan Dasar dan Menengah Depdikbud RI No. : 1.3.065/Kep/77 tertanggal 20 Juli 1977 yang mengatur mengenai perubahan SMOA menjadi Sekolah Guru Olahraga (SGO), diresmikan oleh Kepala Kanwil Depdikbud Provinsi Jawa Tengah. Peresmian berlangsung pada tanggal 23 Oktober 1988 dan SGO dinyatakan sebagai SGO terbaik di tingkat nasional. Pada saat ini kepemimpinan Bapak Soeroto, BA digantikan oleh Bapak Soeratno, BA dengan TMT. 7 November 1989.
Selanjutnya pada tahun 1991 pemerintah mengeluarkan SK Mendikbud RI Nomor: 0420/O/1991 tertanggal 15 Juli 1991 yang mengatur alih fungsi SGO menjadi Sekolah Menengah Atas (SMA), tepatnya berganti nama menjadi SMA Negeri 2 Purworejo. Proses pergantian Kepala Sekolah yang semula dijabat oleh Bapak Soeratno digantikan oleh Bapak Soetarmo dengan TMT 28 Mei 1993. Perubahan nama sekolah terjadi beberapa kali, yaitu menjadi SMU Negeri 2 Purworejo tahun 1995, SMU Negeri 1 Banyuurip, SMU Negeri 6 Purworejo dan perubahan terakhir menjadi SMA Negeri 6 Purworejo. Pergantian kepemimpinan secara berturut-turut dari Bapak Soetarmo digantikan Bapak Sardjono kemudian Bapak Slamet Siswadi dengan TMT 1998.
Selanjutnya Bapak Slamet Siswadi digantikan oleh Bapak Drs. Munif Afianto dengan TMT 1 Juli 1999. Kepemimpinan selanjutnya dilaksanakan oleh Bapak Drs. Soekoyo, MM., kemudian dilanjutkan Bapak Drs. Muh. Hani, M. Hum. (sebagai Plt. Kepala Sekolah) untuk menunggu Kepala Sekolah yang definitif, dan selanjutnya mulai Februari 2008 Kepala SMA Negeri 6 Purworejo dijabat oleh Bapak Drs. Urip Raharjo, M.Pd. hingga bulan Maret 2014. Karena terjadi pergeseran tugas Kepala Sekolah maka Bapak Drs. Urip Raharjo, M.Pd. menjabat sebagai Kepala SMA Negeri 2 Purworejo, sedangkan Kepala SMA Negeri 6 Purworejo dijabat oleh Bapak Nur Aziz, S.Pd.,M.Pd.B.I. yang semula menjadi Kepala SMA Negeri 9 Purworejo sejak bulan tanggal 14 Maret 2014 hingga Agustus 2019 dan saat ini dijabat oleh Bapak Drs. Sukisno., M.MPd. sejak bulan september 2019 hingga saat ini.